Noi agenti inotropi

In insuficienta cardiaca cuplarea excitatie-contractie este semnificativ alterata prin acumularea anormala de calciu la  nivelul reticulului sarcoplasmic(RS).

In mod normal calciul intra in celula prin activarea canalelor de calciu de tip L si declanseaza eliberarea unei mari cantitati de calciu  din RS prin intermediul receptorilor rianodinici (RyR). Calciul eliberat se leaga de troponina C determinand activarea proteinelor contractile. Pentru relaxare calciul este transportat inapoi in RS prin intermediul SERCA  (sarcoplasmic reticulum calcium pump)si inafara celulei prin NCX (sodium calcium exchanger). 

In IC captarea calciului in RS este deficitara, pe de o parte prin scurgerea acestuia prin receptorii rianodinici si pe de alta parte prin scaderea recaptarii datorita scaderii numarului de proteine SERCA si cresterea eliminarii de calciu extracelular prin cresterea numarului de NCX.

Principalii agenti inotropi actuali sunt glicozidele cardiace (inhiba pompa Na⁺/K⁺ cu activarea secundara a NCX si acumularea de calciu intracelular), agonistii de receptori β₁adrenergici (stimuleaza cresterea  de AMPc ce activeaza PKA si fosfoforileaza  canalele de calciu de tip L,  crescand influxul  de calciu, insa densitatea receptorilor beta adrenergici este redusa in IC ), inhibitorii de PDE (inhiba degradarea de AMPc) si sensibilizatorii de calciu-levosimendan (cresc forta contractie fara a creste eliberarea de calciu intracelular prin cresterea afinitatii troponinei C pentru calciu, insa intr-o maniera dependenta de concentratia de calciu, aceasta  fiind mai mare in timpul sistolei, sensibilitatea fiind diminuata in timpul diastolei cand scade concentratia de calciu).

Noi agenti inotropi au aparut, avand mecanisme diferite:

Sursa imagine:www.discoverymedicine.com

-istaroxim, un nou agent luso-inotropic,  ce inhiba ATP-aza Na⁺/K⁺  si activeaza proteinele SERCA, fara a creste consumul de  oxigen, prin mecanisme diferite de cele ale digitalicelor. Studiul HORIZON -HF a evaluat efectele hemodinamice, ecocardiografice si neurohormonale ale adminstrarii intravenoase de istaroxim, in 3 doze diferite (0.5 µg/kg/min, 1 µg/kg/min, 1.5 µg/kg/min),  la 120 de pacienti cu IC si fractie de ejectie redusa. Obiectivul primar a fost scaderea presiunii capilare pulmonare blocate (PCWP-pulmonary capillary wedge pressure),  acesta fiind atins sub toate cele 3 doze. Doza cea mai mare a determinat cresterea tensiunii arteriale sistolice, cresterea tranzitorie a indexului cardiac, scaderea frecventei cardiace si a volumele diastolice si sistolice, fara afectarea fractiei de ejectie. Amelioarea functiei diastolice a fost obiectivata prin cresterea TDE ( timpul de decelerare al undei E) si scaderea raportului E/E’.Profilul hemodinamic indus reflecta efectele inotrope si lusitrope. 

- omecamtiv mercabil, ca si reprezentant al unei noi clase medicamentoase, respectiv “activatorii miozinei cardiace” . Aceste molecule stimuleaza activitatea ATP-azica a miozinei si determina cresterea numarului  de punti transversale activate per unitatea de timp, crescand forta contractila, fara a creste cantitatea de calciu intracelulara. In urma studiilor clinice s-a demonstrat ca acesta creste volumul sistolic si fractia de ejectie, insa prelungeste  timpul sistolic de ejectie al VS, ceea ce a dus la ipoteza ca ar putea afecta timpul de umplere diastolica in special in timpul efortului, ipoteza ce a fost testata ulterior pe 94 de pacienti cu angina de efort si IC cu fractie de ejectie redusa, la care toleranta la efort nu a fost afectata.

-cresterea proteinelor SERCA prin terapie genica - Studiul CUPID (Calcium Up-regulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease), un studiu de faza II efectuat pe 39 de pacienti cu IC severa, randomizati pentru transfer de proteine SERCA2a mediat prin virus adeno asociat  versus placebo ce a demonstrate ameliorarea simptomelor si a remodelarii cardiace, insa persista problem le gate de transferal genic, noi generatii de virusi adnoasociati  fiind in cercetare

-donori de “nitroxyl”(HNO), o noua generatie de inodilatatori. HNO, derivat de la NO, prezinta atat puternice propietati vasorelaxante,  arteriale si venoase, cat si efecte inotrope si lusitrope, in continuare in curs de elucidare, aparent prin modificarea unor reziduuri specifice de cisteina de la nivelul fosfolambabului  si/sau proteinelor SERCA2a. In prezent se efectueaza studii clinice cu donori de HNO precum CXL-1020, efectul inotrop si lusitrop pozitiv fiind deja confirmat pe animale.

-stabilizatori ai receptorilor rianodinici (RyR), cu rolul de a opri scurgerea de calciu din RS. Aceasta scurgere determina   pe langa scaderea disponibilitatii calciului pentru contractia sistolica, disfunctie diastolica prin activarea proteinelor contractile in diastola si poate fi trigger pentru aritmii. Unul din primii compusi studiati este  JTV519, o benzotiazepina, ce restaureaza functia anormala a acestor receptori si imbunatateste functia sistolica si diastolica, dar are in plus si proprieteati de inhibare a canalelor de calciu de tip L, a canalelor de potasiu si posibil si asupra altor transportori . De aceea au fost dezvoltate noi molecule care sa actioneze in mod specific pe stabilizarea RyR, precum S44121, pe baza caruia se desfasoara studii clinice multicentrice de faza II-ISRCTN.

-modulare energetica - piruvatul administrat la pacientii cu IC determina cresterea pontetialului de fosforilare si o crestere a energiei libere prin hidroliza ATP-ului,  crescand disponibilitatea energetica necesara proteinelor SERCA. Insa pentru a trata pacienti cu insuficienta cardiaca acuta este necesara  o concentratie arteriala mare, necesitand practic adminstrare intraarteriala.

Sursa: Hasenfuss G., Teerlink J.R.-Cardiac inotropes: current agents and future directions. European Heart Journal, 2011