Inhibitorii de neprilizina, o noua tinta terapeutica in insuficienta cardiaca

Cu toate eforturile de a contracara dezechilibrele  neurohormonale  ale insuficientei cardiace (IC),  aceasta continua sa progreseze, probabil datorita  unei activari deficitare a mecanismelor compensatorii.

Peptidul natriuretic BNP eliberat in IC are numeroase efecte benefice atat la nivel cardiac (lusitrop, antifibrotic, de inhibare a remodelarii), vascular (vasodilatatie arteriala-coronariana-, venoasa), neurohormonal (reduce sinteza de aldosteron, endotelina si norepinefrina)  cat si renal (creste diureza si natriureza). 

Enzima responsabila de degradarea BNP  este neprilizina (neprilysin), cunoscuta si sub numele de metalo-endopeptidaza membranara (MME), endopeptidaza neutra (NEP), CD10 (clasa de diferentiere sau cluster of diferentiantion)   sau antigenul CALLA (common acute lymphoblastic leukemia antigen). Mai exact este o metaloproteaza dependenta de zinc, care cliveaza peptidele la capatul amino al reziduurilor hidrofobe si  inactiveaza multi hormoni peptidici precum peptide vasoactive endogene (peptide natiuretice, bradikinina, adrenomedulina),  glucagonul, enkefalinele, substanta P, endotelina, neurotensina, oxitocina, si beta amiloidul implicat in boala Alzheimer, avand multe aplicatii clinice. Exprimata intr-o varietate de tesuturi este insa  deosebit de abundenta la nivelul rinichilor (la nivelul marginii in perie a tubilor proximali si a epiteliului glomerular) si a plamanilor.

Prin inhibarea neprilizinei mecanismele compensatorii ale BNP se amplifica, avand efecte favoravile in combinatie cu tratamentul standard actual pentru IC. Inhibarea concurenta a sintezei  de angiotensina, aceasta in sine fiind un substrat pentru neprilizina, determina activarea simultana a sistemului renina- angiotensina, care poate fi blocata de inhibitorii de enzima de conversie, insa blocarea simultana a enzimei de conversie si a neprilizinei creste riscul de angioedem. De aceea metoda preferata de modulare a acestor doua sisteme neurohormonale este asocierea inhibitorilor de neprilizina cu antagonistii receptorilor pentru angiotensina.


Aceasta asociere a fost testata in studiul PARADIGM (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure), un studiu dublu-orb in care s-au urmarit efectele pe termen lung ale LCZ696, 400 mg/zi, cu enalapril, 20 mg/zi, la 8399 de pacienticu IC cu fractie de ejectie redusa.  LCZ696 este o combinatie de inhibitor de neprilizina, sacubitril, si valsartan, ca reprezentant al antagonistilor de receptori pentru angiotensina. 

In comparatie cu grupul enalapril, pacientii tratati cu LCZ696 au necesitat mai putine intensificari  ale tratamentului pentru IC (520 vs 604, HR=0.66; 95% CI:0.52-0.85, p=0.003), mai putine prezentari la camera de garda pentru agravarea IC (HR=0.66; 95% CI:0.52-0.85, p=0.001), mai putine spitalizari pentru  agravarea IC (23% reducere, 851 vs 1079; p<0.001). De asemenea au prezentat mai putine solicitari de terapie intensive (18% reducere, 768 vs 879, p=0.005), un necesar mai scazut de agenti inotrop pozitivi (31% reducere, p<0.001) sau de dispositive implantabile pentru IC sau de transplant cardiac (22% reducere, p=0.07). 

Reducerea spitalizarilor pentru IC in grupul cu LCZ696 a fost evidenta in primele 30 de zile dupa randomizare. LCZ696 a determinat o reducere precoce si sustinuta a biomarkerilor de stress miocardic (NTproBNP si troponina) fata de enalapril. In concluzie inhibitia duala de angiotensina-neprilizina previne progresia clinica a IC mult mai eficient.

Sursa: Packer M., McMurray J.J.V. et al -Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared 

With Enalapril on theRisk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure, 
Circulation.2015;131:5461. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748