In
insuficienta cardiaca cuplarea excitatie-contractie este semnificativ alterata
prin acumularea anormala de calciu la
nivelul reticulului sarcoplasmic(RS).
In
mod normal calciul intra in celula prin activarea canalelor de calciu de tip L si
declanseaza eliberarea unei mari cantitati de calciu din RS prin intermediul receptorilor
rianodinici (RyR). Calciul eliberat se leaga de troponina C determinand
activarea proteinelor contractile. Pentru relaxare calciul este transportat
inapoi in RS prin intermediul SERCA (sarcoplasmic reticulum calcium pump)si
inafara celulei prin NCX (sodium calcium exchanger).
In
IC captarea calciului in RS este deficitara, pe de o parte prin scurgerea
acestuia prin receptorii rianodinici si pe de alta parte prin scaderea
recaptarii datorita scaderii numarului de proteine SERCA si cresterea
eliminarii de calciu extracelular prin cresterea numarului de NCX.
Principalii
agenti inotropi actuali sunt glicozidele cardiace (inhiba pompa Na+/K+
cu activarea secundara a NCX si acumularea de calciu intracelular), agonistii
de receptori β1adrenergici (stimuleaza cresterea de AMPc ce activeaza PKA si fosfoforileaza canalele de calciu de tip L, crescand influxul de calciu, insa densitatea receptorilor beta
adrenergici este redusa in IC ), inhibitorii de PDE (inhiba degradarea de AMPc)
si sensibilizatorii de calciu-levosimendan (cresc forta contractie fara a
creste eliberarea de calciu intracelular prin cresterea afinitatii troponinei C
pentru calciu, insa intr-o maniera dependenta de concentratia de calciu,
aceasta fiind mai mare in timpul
sistolei, sensibilitatea fiind diminuata in timpul diastolei cand scade
concentratia de calciu).
Noi
agenti inotropi au aparut, avand mecanisme diferite:
 |
| Sursa imagine:www.discoverymedicine.com |
-istaroxim, un nou agent
luso-inotropic, ce inhiba ATP-aza Na+/K+
si activeaza proteinele SERCA,
fara a creste consumul de oxigen, prin
mecanisme diferite de cele ale digitalicelor. Studiul HORIZON -HF a evaluat
efectele hemodinamice, ecocardiografice si neurohormonale ale adminstrarii
intravenoase de istaroxim, in 3 doze diferite (0.5 µg/kg/min, 1 µg/kg/min, 1.5 µg/kg/min),
la 120 de pacienti cu IC si fractie de
ejectie redusa. Obiectivul primar a fost scaderea presiunii capilare pulmonare
blocate (PCWP-pulmonary capillary wedge pressure), acesta fiind atins sub toate cele 3 doze. Doza
cea mai mare a determinat cresterea tensiunii arteriale sistolice, cresterea
tranzitorie a indexului cardiac, scaderea frecventei cardiace si a volumele
diastolice si sistolice, fara afectarea fractiei de ejectie. Amelioarea
functiei diastolice a fost obiectivata prin cresterea TDE ( timpul de
decelerare al undei E) si scaderea raportului E/E’.Profilul hemodinamic indus
reflecta efectele inotrope si lusitrope.
-
omecamtiv mercabil, ca si
reprezentant al unei noi clase medicamentoase, respectiv “activatorii miozinei cardiace”
. Aceste molecule stimuleaza activitatea ATP-azica a miozinei si determina
cresterea numarului de punti transversale
activate per unitatea de timp, crescand forta contractila, fara a creste cantitatea
de calciu intracelulara. In urma studiilor clinice s-a demonstrat ca acesta
creste volumul sistolic si fractia de ejectie, insa prelungeste timpul sistolic de ejectie al VS, ceea ce a
dus la ipoteza ca ar putea afecta timpul de umplere diastolica in special in
timpul efortului, ipoteza ce a fost testata ulterior pe 94 de pacienti cu angina
de efort si IC cu fractie de ejectie redusa, la care toleranta la efort nu a
fost afectata.
-cresterea
proteinelor SERCA prin terapie genica - Studiul CUPID (Calcium Up-regulation by
Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease), un studiu de
faza II efectuat pe 39 de pacienti cu IC severa, randomizati pentru transfer de
proteine SERCA2a mediat prin virus adeno asociat versus placebo ce a demonstrate ameliorarea
simptomelor si a remodelarii cardiace, insa persista problem le gate de transferal
genic, noi generatii de virusi adnoasociati
fiind in cercetare
-donori
de “nitroxyl”(HNO), o noua generatie de inodilatatori. HNO, derivat de la NO,
prezinta atat puternice propietati vasorelaxante, arteriale si venoase, cat si efecte inotrope
si lusitrope, in continuare in curs de elucidare, aparent prin modificarea unor
reziduuri specifice de cisteina de la nivelul fosfolambabului si/sau proteinelor SERCA2a. In prezent se
efectueaza studii clinice cu donori de HNO precum CXL-1020, efectul inotrop si
lusitrop pozitiv fiind deja confirmat pe animale.
-stabilizatori
ai receptorilor rianodinici (RyR), cu rolul de a opri scurgerea de calciu din RS.
Aceasta scurgere determina pe langa scaderea disponibilitatii calciului
pentru contractia sistolica, disfunctie diastolica prin activarea proteinelor
contractile in diastola si poate fi trigger pentru aritmii. Unul din primii
compusi studiati este JTV519, o
benzotiazepina, ce restaureaza functia anormala a acestor receptori si
imbunatateste functia sistolica si diastolica, dar are in plus si proprieteati
de inhibare a canalelor de calciu de tip L, a canalelor de potasiu si posibil
si asupra altor transportori . De aceea au fost dezvoltate noi molecule care sa
actioneze in mod specific pe stabilizarea RyR, precum S44121, pe baza caruia se
desfasoara studii clinice multicentrice de faza II-ISRCTN.
-modulare
energetica - piruvatul administrat la pacientii cu IC determina cresterea pontetialului
de fosforilare si o crestere a energiei libere prin hidroliza ATP-ului, crescand disponibilitatea energetica necesara
proteinelor SERCA. Insa pentru a trata pacienti cu insuficienta cardiaca acuta este
necesara o concentratie arteriala mare,
necesitand practic adminstrare intraarteriala.
Sursa: Hasenfuss G., Teerlink
J.R.-Cardiac inotropes: current agents and future directions. European Heart
Journal, 2011
